史可法發出緊急檄文，要各鎮將領集中到揚州守衛。但是過了幾天，竟沒有一個發兵來救。史可法知道，只有依靠揚州軍民，孤軍奮戰了。

　　清軍到了揚州城下，多鐸先派人到城里向史可法勸降，一連派了五個人，都被史可法拒絕。多鐸惱羞成怒，下令把揚州城緊緊包圍起來。

　　揚州城危急萬分，城里一些膽小的將領害怕了。第二天，就有一個總兵和一個監軍背著史可法，帶著本部人馬，出城向清軍投降。這一來，城里的守衛力量就更薄弱了。

　　史可法把全城官員召集起來，勉勵他們同心協力，抵抗清兵，并且分派了守城的任務。他分析一下形勢，認為西門是最重要的防線，就親自帶兵防守西門。將士們見史可法堅定沉著，都很感動，表示一定要和督師一起，誓死抵抗。

　　多鐸命令清兵沒日沒夜地輪番攻城。揚州軍民奮勇作戰，把清兵的進攻一次次打回去。清兵死了一批，又來了一批，形勢越來越危急了。

　　多鐸下了狠心，開始用大炮攻城。他探聽到西門防守最嚴，又是史可法親自防守，就下令炮手專向西北角轟擊。炮彈一顆顆在西門口落下來，城墻漸漸塌下，終于被轟開了缺口。

　　史可法正在指揮軍民堵缺口，大批清軍已經蜂擁著沖進城來。史可法眼看城已經沒法再守，拔出佩刀往自己脖子上抹。隨從的將領們搶上前去抱住史可法，把他手里的刀奪了下來。史可法還不愿走，部將們連拉帶勸地把他保護出小東門。這時候，有一批清兵過來，看見史可法穿的明朝官員的裝束，就吆喝著問他是誰。

　　史可法怕傷害別人，就高聲說：“我就是史督師，你們快殺我吧！”

　　公元１６４５年四月，揚州城陷落，史可法被害。

　　多鐸因為攻城的清軍遭到很大傷亡，心里惱恨，竟滅絕人性地下令屠殺揚州百姓。大屠殺延續了十天才結束。歷史上把這件慘案稱作“揚州十日”。

　　大屠殺之后，史可法的養子史德威進城尋找史可法的遺體。因為尸體太多，天熱又都腐爛了，怎么也認不出來，只好把史可法生前穿過的袍子和用過的笏板，埋葬在揚州城外的梅花嶺上。這就是到現在還保存的史可法“衣冠墓”。

　　揚州失守后幾天，清軍攻破南京。南明政權的官員投降的投降，逃跑的逃跑，弘光政權被消滅了。

　　清兵繼續南下，還頒布一道剃發令，強迫百姓在十天之內，改依清人的習慣，一律剃掉前半部頭發，留下一條辮子，違抗命令的處死，實行“留頭不留發，留發不留頭”。這一來，更加激起了江南百姓的反抗情緒。江陰軍民在典史（縣衙里一種小官）閻應元的率領下，頂住二十多萬清兵的重重包圍，堅守了八十多天。城里男女老少，沒有一個投降。清軍死傷慘重。嘉定軍民堅持抗清斗爭三個月，被清軍屠城三次，犧牲兩萬多人。歷史上把這次慘案稱作“嘉定三屠”。